线粒体DNA如何影响人类健康? 什么是线粒体疾病?

线粒体被公认是细胞的“能量工厂”，与人类共同进化逾15亿年，其内部携带一小段线粒体DNA(mtDNA)，却成为众多疾病的关键隐患。

mtDNA负责编码能量代谢所需的重要蛋白，但突变率极高，目前已发现260多种与人类遗传病相关的致病突变。由于缺乏系统性和可扩展的动物模型，过去针对mtDNA变异如何影响生理、疾病和衰老过程的研究进展缓慢，也严重限制了临床靶向治疗研发。

最新研究推出了一个基于小鼠胚胎干细胞全新模型平台，可高效构建携带不同mtDNA 突变的小鼠模型，并已经建立了一个包含155 条mtDNA突变细胞系的文库。

研究人员首先利用“易错”线粒体DNA聚合酶在mtDNA上随机引入点突变，再通过细胞融合等技术将这些突变线粒体转移到胚胎干细胞中，随后与早期胚胎聚合，获得在体内携带特定mtDNA突变、可传代的小鼠（建立动物线粒体突变疾病模型）。

这一重要突破性进展能够系统化比对不同突变对线粒体功能的影响，例如氧化磷酸化受损、活性氧升高、膜电位改变等，并进一步观察其在全身水平引发的疾病表型，从发育异常到神经、心肌等高耗能组织功能障碍。

研究人员已经发现线粒体功能与早期胚胎发育之间存在紧密相关性：正常发育似乎需要一个最低“能量阈值”，一旦能量供应低于该水平，胚胎存活和器官形成功能即受到影响。

研究人员认为，这套模式平台与文库数据多样性，已接近已知人类致病mtDNA突变的谱系，可用于研究遗传性线粒体病，也可模拟环境压力、衰老机制研究等获得性因素导致的mtDNA损伤。

未来，该模型平台有望加速线粒体疾病的基因与药物治疗开发，并为各种癌症、代谢综合征、神经退行性疾病及衰老相关功能衰退中普遍存在的线粒体功能障碍，提供更精准的机制解析与干预靶点。

降低或把控线粒体功能障碍或衰退，很有可能是延缓衰老进程的关键机制之一。

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